摘要目的：通过观察益气养阴解毒方联合他莫昔芬治疗绝经期前乳腺癌的临床疗效，比较使用益气养阴解毒方联合他莫昔芬与单纯服用他莫昔芬治疗后的类围绝经期综合征评分、中医症状评分、生活质量评分、肿瘤指标、血脂、子宫内膜厚度及肝肾功能等，全面、真实、客观地评估益气养阴解毒方联合他莫昔芬治疗乳腺癌的临床疗效，为临床应用提供依据，以进一步展示中医药治疗乳腺癌的特色和优势。方法：40例确诊乳腺癌患者，免疫组化示ER、PR阳性，接受内分泌治疗过程中出现类似围绝经期综合征表现，且辨证属于气阴两虚、瘀毒内阻证的患者，随机分为2组：对照组20例、治疗组20例，对照组予单纯他莫昔芬10mg口服bid治疗，治疗组在对照组基础上加用益气养阴解毒方，3个月为1疗程，观察治疗前后临床症状、生活质量、血液学检查结果、妇科B超等相关检查指标的变化。并借助统计软件对其疗效进行统计学分析。结果：1.Kupperman积分对比：治疗组治疗后Kupperman总积分较治疗前下降，PK0.05差异有统计学意义，与对照组比较PK0.05差异有统计学意义。2.中医证候疗效对比：治疗组治疗后中医症状较治疗前明显改善，PK0.01差异有统计学意义：对照组治疗前后比较，P>0.05差异无统计学意义。3.生活质量方面：KPS评分治疗后较治疗前下降，PKO.O1差异有统计学意义；FACT-B评分表治疗组治疗后总积分及各项积分与治疗前比，PK0.05差异有统计学意义。4.血脂方面：治疗组治疗后TG、LDLC值较治疗前有所降低，PK0.O5差异有统计学意义：对照组治疗前后TC、TG、HDLC、LDLC值比较，P>0.O5差异均无统计学意义。5.子宫内膜厚度：对照组治疗后较治疗前有所升高，K0.05差异有统计学意义：治疗组治疗前后对比，P>0.05差异无统计学意义。6肿瘤指标：治疗前后对比，P>0.05差异无统计学意义。7.血常规及肝功能未见明显异常。结论：益气养阴解毒方联合他莫昔芬治疗绝经前雌激素受体阳性乳腺癌，有助于减轻他莫昔芬不良反应、改善患者临床症状、提高患者生活质量、稳定患者血脂水平，且具有良好的安全性，值得临床推广应用。关键词：益气养阴解毒方：乳腺癌：他莫昔芬：内分泌治疗前言在女性恶性肿瘤中乳腺癌占据首要地位，全世界范围内乳腺癌新发病例数及死亡率均占女性恶性肿瘤的第一位，且其发病率呈逐年上升趋势，尤其在欧洲、北美等地区的发达国家。与欧美国家相比，我国尚处于乳腺癌的低发地区，但近年来我国女性乳腺癌发病率正以每年3%-4%的增长率急剧上升。2011年全国肿瘤登记中心发布的最新数据：我国每年女性乳腺癌发病约24.9万，城市发病率约为3.45%，农村地区约为2.21%。城市女性乳腺癌发病率高主要与其压力大、生活节奏快及晚婚晚育有关。据全国肿瘤登记中心预计，2015年中国乳腺癌发病病例约26.9万例，占女性发病的15%。0尽管乳腺癌发病率高，位居女性癌症发病之首，但与其他癌症相比，预后相对较好，总体生存率相对较高，其死亡率仅居女性癌症死亡率的第六位。影响乳腺癌预后的因素较多，患者年龄、病理分期、分子分型等均与患者的五年生存率密切相关。乳腺癌发病随着年龄的增长而逐渐增高，20岁以前少见，35岁以后发病率增高，45-50岁发病率进一步提高，绝经后发病率继续上升。乳腺癌的治疗以手术治疗为主，其中早期及中期可手术乳腺癌患者首选手术治疗。术后根据患者病理分子分型可将乳腺癌分为四种亚型，分别为：LuminalA型：ER/PR阳性且PR高表达、HER-2阴性、Ki-67低表达：LuminalB型：ER/PR阳性、HER-2阴性、Ki-67高表达或PR低表达及ER/PR阳性、HER-2阳性、Ki-67任何状态；HER-2阳性型：HER-2阳性、ER和PR阴性；Basal-1ike型：ER阴性、PR阴性、HER-2阴性。杨钱等的研究结果显示，LuminalA型、LuminalB型、HER-2阳性型及Basa1-1ike型乳腺癌的发病率依次为：68.8%、4.3%、4.6%及22.5%。不同亚型乳腺癌的术后辅助治疗及预后有差异，LuminalA型大多数仅需内分泌治疗，部分高危患者需加用化疗：LuminalB型(HER-2阴性)均需内分泌治疗，高危患者需加用化疗：LuminalB型(HER-2阳性)需化疗、内分泌治疗及靶向治疗联合运用：HER-2阳性型通常化疗联合靶向治疗：Basal-1ike型乳腺癌仅能通过化疗控制病情。临床研究结果显示，LuminalA型乳腺癌预后最好、LuminalB型次之、Her-2过表达型及Basal-like型预后最差。LuminalA型及LuminalB型占据了绝大多数，对于此2型乳腺癌患者采取辅助内分泌治疗有助于降低肿瘤复发风险，提高总生存率。近年来我国乳腺癌发病渐趋年轻化，中国乳腺癌1999-2008年流行病学统计结果显示绝经前乳腺癌患者占63%。绝经前乳腺癌患者占主导，他莫昔芬联合卵巢功能抑制或他莫昔芬单药是绝经前乳腺癌标准内分泌治疗方案，能有效降低乳腺癌患者的复发率、延长患者生存期。长期服用他莫昔芬易引起一系列雌激素相关不良反应，严重影响患者生活质量，甚至有部分患者不能耐受其不良反应而中途停药，因而丧失治疗机会。在平衡乳腺癌内分泌治疗疗效与不良反应方面，中医有其绝对的优势。中医药治疗乳腺癌在改善患者症状、提高化疗及内分泌治疗疗效、减轻治疗副反应、提高患者生活质量及延长生存期等方面有着良好的发展前景。益气养阴解毒方是江苏省中医院章永红教授总结多年临床经验得出的治疗乳腺癌内分泌综合征的基本方。组成药物包括：党参20g、黄芪20g、白术20g、黄精10g、茯苓15g、熟地15g,山药20g,枸杞子15g,山萸肉15g、莪术10g、藤梨根15g、白花蛇舌草15g。此方兼具益气养阴、健脾滋肾扶正之功及化瘀解毒驱邪之效。临床运用过程中安全性高、患者耐受性好，在乳腺癌术后辅助治疗中取得了良好的疗效。本课题运用益气养阴解毒方联合他莫昔芬治疗绝经前雌激素受体阳性乳腺癌，进一步探讨中医药治疗乳腺癌内分泌综合征的临床疗效，以期为临床运用提供一定的理论依据。第一部分理论研究乳腺癌是一种激素依赖性恶性肿瘤，现代医学研究证明，雌激素在乳腺癌的发生发展过程中起重要作用。随着激素分泌水平的不断提高，乳腺癌细胞的增殖、复发、转移也会明显加快。激素受体阳性(ER+)乳腺癌是世界范围内乳腺癌最常见类型，约60%乳腺癌患者为雌激素受体阳性(ER+)乳腺癌，这些癌症患者中65%也是孕激素受体阳性(PR+)。⑧乳腺癌内分泌治疗的原理在于通过手术或者药物的方式抑制或减少患者激素的分泌，阻滞激素与其受体相结合，切断激素作用途径，从而达到减慢或抑制癌细胞生长繁殖的目的。2015新版《NCCN乳腺癌诊治指南》指出雌激素受体(ER)或孕激素受体(PR)阳性病人是初始内分泌治疗的适宜人群，而对于Ⅳ期、复发转移的乳腺癌患者以延长生存期、提高生存质量为主。对于雌孕激素受体阳性的患者，内分泌治疗具有疗效显著、毒副作用小等特点，能有效延长生存期，提高生活质量。乳腺癌内分泌治疗药物主要包括：雌激素受体调节剂（如他莫昔芬、托瑞米芬、氟维司群），芳香化酶抑制剂(如来曲唑、阿那曲唑、依西美坦)，孕激素类似物（如甲地孕酮、甲羟孕酮），促黄体激素释放激素受体拮抗剂（如戈舍瑞林、诺雷得）©。2017版中国抗癌协会乳腺癌治疗指南与规范指出：绝经前激素受体阳性乳腺癌术后患者内分泌治疗标准方案为TAM510年。1.他莫昔芬治疗乳腺癌研究进展他莫昔芬是临床应用最早、使用频率最高的一种选择性雌激素受体调节剂，是乳腺癌内分泌治疗的主要药物之一，是绝经期前乳腺癌内分泌治疗的标准方案，可用于预防乳腺癌术后患者的复发转移，也可用于控制甚至逆转转移性乳腺癌。作为一种选择性雌激素拮抗剂，它可以与乳腺组织表面的雌激素受体结合，从而阻断雌激素对乳腺组织的刺激，从而达到抑制乳腺组织增生、控制肿瘤细胞生长的目的。TAM的使用可以降低乳腺癌患者47%复发危险和26%死亡危险。尽管他莫西芬在治疗乳腺癌及防治乳腺癌复发转移方面的疗效满意，但是随着他莫西芬长期在临床的广泛运用，该药物的毒副反应也越来越受临床工作人员和患者的重视。目前已发现的不良反应主要有潮热汗出、失眠多梦等类似围绝经期综合征，子宫肌瘤、卵巢囊肿等生殖系统并发症，脂肪肝等肝脏损害以及罕见变异型心绞痛。1.1他莫昔芬治疗乳腺癌机制TAM主要通过抑制雌激素与雌激素受体的结合而达到抗肿瘤目的，其具体抗癌机制包括：1.与乳腺癌细胞表面的雌激素受体结合，形成TAM-ER复合物，从而影响DNA和RNA的转录，是肿瘤细胞滞留在G1期，达到抑制乳腺癌细胞生长的目的：2.抑制蛋白激酶，阻断细胞内增殖因子信号转导通路，通过细胞内生物代谢旁路与雌激素受体结合，从而诱导癌细胞调亡：3.上调转化因子B的生成，抑制肿瘤血管生成，从而延缓恶性肿瘤的发展；4.通过促进白介素-2的生成，从而提高自然杀伤细胞和巨噬细胞的细胞毒作用。2)1.2他莫昔芬治疗乳腺癌副反应机制及西医处理措施1.2.1类更年期综合征TAM作为雌激素受体调节剂，有抗雌激素和弱雌激素作用，药物性抑制患者卵巢功能，影响雌激素水平，导致体内雌激素水平下降，使患者提前进入更年期状态，出现一系列类似更年期综合征表现，如潮热盗汗、神疲乏力、烦躁易怒、焦虑抑郁、失眠、记忆力下降、月经失调等，影响患者生活质量。雌激素水平下降导致5-HT、NE、B-EP及GRH等多种神经介质代谢异常，下丘脑体温调定点范围变窄致体温调节紊乱，基础体温的波动不能通过血管舒缩功能代偿，体温调节性血管舒缩异常致阵发性潮热。应用他莫昔芬治疗的患者中，约有72%的患者有潮热症状。对于有潮热病史的绝经前妇女，潮热症状随他莫昔芬及其代谢产物浓度的增加而加重。西医治疗：类更年期综合征的主要症状为潮热，而潮热症状的发生与5-HT、NE关系密切，5-HT、NE再摄取抑制剂(SSRIs,/SNRIs)如文拉法辛、西酞普兰及可乐定、加巴喷丁等可调节5-HT或E的代谢，可在抗抑郁的同时缓解潮热症状,但会出现口干、食欲减退、便秘、嗜睡等不良反应。临床上还常用大剂量维生素E治疗潮热症状，但临床研究表明，其疗效与安慰剂比较差异无统计学意义。1.2.2肝脏损害及脂肪变性雌激素是肝细胞顺利进行脂肪酸B氧化不可或缺的因子，他莫昔芬为雌激素受体调节剂，可拮抗雌激素受体使雌激素水平在肝脏表达减少，抑制脂肪酸B氧