诚信声明我声明，所呈交的毕业论文（设计）是本人在老师指导下进行的研究工作及取得的研究成果。据我查证，除了文中特别加以标注和致谢的地方外，论文（设计)中不包含其他人已经发表或撰写过的研究成果，也不包含为获得其他教育机构的学位或证书而使用过的材料。我承诺，论文（设计）中的所有内容均真实、可信。毕业论文（设计）作者（签名）：年月日冠状病毒3CL蛋白酶抑制剂的小分子药物构象与作用机制的理论研究【摘要】目的：小分子药物Nirmatrelvir和Simnotrelvir是已上市的两种新冠病毒口服药，通过共价结合的方式使新冠病毒复制所必需的3CL蛋白酶(3C-lkProtease)失活。本论文研究了这两种小分子药物非共价对接到靶标蛋白所得构象与智能算法搜索得到的低能构象，进一步揭示新冠小分子的作用机制。方法：利用模拟退火算法、Metadynamics算法、人工蜂群算法分别搜索得到Nirmatrelvir和Simnotrelvir的低能构象，将低能构象作为起始构象与3CL靶标蛋白进行非共价半柔性对接：同时，作为对比，对上述靶标-药物共晶结构中的药物分子活性构象作为起始构象，进行非共价半柔性对接。结果：Nirmatrelvir和Simnotrelvir分子的低能构象与活性构象存在差异，结合对接结果比较两种药物分子非共价作用机制。结论：这两种药物分子都可以非共价对接的形式与靶标蛋白结合，能与较多残基形成氢键：但低能构象与对接得到活性构象并无必然联系。本结论为今后该类蛋白酶抑制剂非共价结合型药物的研发提供理论支持。【关键词】3CL蛋白酶抑制剂智能算法分子对接构象